DNA甲基化是最早被发现、也是研究最深入的表观遗传调控机制之一。它是DNA化学修饰的一种形式，能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。作为一种相对稳定的修饰状态，在DNA甲基转移酶的作用下，可随DNA的复制过程遗传给新生的子代DNA，是一种重要的表观遗传机制，是真核细胞正常而普遍的修饰方式，也是哺乳动物基因表达调控的主要表观遗传学形式。

DNA甲基化是指DNA序列上特定的碱基在DNA甲基转移酶的催化下，以SAM作为甲基供体，通过共价键结合的方式获得一个甲基基团的化学修饰过程。

甲基化修饰的碱基可以是腺嘌呤的N-6位、胞嘧啶的N-4位、鸟嘌呤的N-7位和胞嘧啶的C-5位，分别由不同的DNA甲基化酶催化，但大多发生在基因启动子区CpG岛上。

哺乳动物有三种主要的核基因组DNA甲基转移酶：DNMT1，DNMT3A，DNMT3B。DNMT1是最丰富的甲基转移酶，活跃在整个成年期，维持生物体的DNA甲基化活性和模式；DNMT3A和DNMT3B可使去甲基化的胞嘧啶-磷素-尿嘌呤位点（CpG）重新甲基化。DNMT2负责将甲基基团转移到RNA而不是DNA。

mtDNA甲基化：线粒体DNA上的甲基化首次被发现于19世纪70年代。随后，一系列的研究报道了线粒体DNA上存在着低于核基因组水平的甲基化。但是，线粒体DNA甲基化的存在一直备受争议。一直到2011年，DNA甲基化转移酶DNMT1被发现含有线粒体定位序列(MTS)并且可以进入线粒体内行使DNA甲基化转移酶的功能。该研究为线粒体DNA甲基化的存在提供了更进一步的证据。随后更多的DNA甲基化相关的酶，DNMT3A、DNMT3B 以及 TET1/2/3，也被发现存在于线粒体内。

2019年9月23日，中国科学院上海生命科学研究院计算生物学研究所韩敬东研究组(现单位北京大学)在Genome Research上发表了题为“The strand-biased mitochondrial DNA methylome and its regulation byDNMT3A”的研究论文。

该研究首次描绘了线粒体DNA甲基化的精确图谱以及特征，同时揭示了DNA 甲基化转移酶DNMT3A对线粒体DNA甲基化以及相关基因的转录调控。研究发现线粒体DNA甲基化呈现出链特异性，即轻链(L链)上的甲基化水平远远高于重链(H链)，并且甲基化主要发生在不对称的非CpG位点，线粒体基因与基因边界区域上的甲基化可能参与了线粒体转录调控。

二者的关系：除mtDNA自身编码的37个基因外，其余与线粒体结构和功能相关的基因均由nDNA 编码，在胞质中合成后再进入线粒体内发挥作用。线粒体转录因子是由nDNA编码的调节mtDNA复制的关键分子，在启动子区含有许多潜在的能够被甲基化的CpG岛。核基因组主导的表观遗传改变可通过调节线粒体基因的表达来影响线粒体功能，细胞中特定的mtDNA 拷贝数和活性变化也可以影响核基因的甲基化模式和甲基化水平，从而调控核基因的表达，参与分化和发育。

人类mtDNA的16569 个碱基中含有435个CpG位点和4747个非CpG位点，理论上来说这些位点中的胞嘧啶残基都可以被甲基化。事实上，早在1970年代就已经有报道称在一些哺乳动物细胞mtDNA中发现5mC的存在。然而，即使在核DNA甲基化已得到大量研究的背景下，到目前为止mtDNA甲基化的研究数量依旧有限，备受争议，它的甲基化和去甲基化机制也尚不清楚。2011年，有研究证明DNMT1含有线粒体定位信号，可以定位至线粒体中并发挥DNA甲基化修饰功能[2]。这项研究为mtDNA可发生甲基化提供了有力证据。此外，其他研究在线粒体中也检测到了DNMT3a、DNMT3b、TET1和TET2，以及5hmC[3,4]。提示mtDNA可能也存在DNA甲基化和去甲基化修饰，且与核DNA使用同一套酶系统，但甲基化修饰机制可能因DNA结构不同而有所区别，这将有待进一步阐明具体的机制。2019年，中科院上海生科院的一项报道揭示了DNMT3A对mtDNA甲基化的调控关系，即mtDNA甲基化表现出链的特异性，L链上的甲基化水平远远高于H链，并且是发生在不对称的非CpG位点，提示这些非CpG位点上的甲基化可能也参与了mtDNA的转录调控[5]。实际上，也有研究发现与核DNA不同，mtDNA显示出高水平的非CpG位点甲基化。另外，由于线粒体D-loop区域内含有转录调控元件，包括启动子，因此检测该区域的甲基化水平或许有利于进一步研究甲基化对其中基因表达的直接影响。

总的来说，线粒体DNA甲基化研究还处于起步阶段，无论是甲基化修饰机制还是修饰的主要位点是不是CpG等基本问题，都未能阐释清楚。虽然目前研究数量有限，但也处于逐年上升的趋势，相信mtDNA甲基化是一个非常具有研究潜力的方向，随着研究的深入，未来很可能会成为某些疾病的生物标志物和治疗靶点。

对于线粒体RNA的甲基化研究，德国癌症研究中心和西班牙巴塞罗那科学技术学院的研究团队在国际顶级期刊Nature上发表题为“Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis”的研究文章。研究发现，线粒体RNA中胞嘧啶5碳甲基化（m5C）对线粒体蛋白合成速率有重要的调节作用，可影响线粒体的代谢过程，进而影响癌症细胞的转移和侵袭。

该研究表明，线粒体RNA修饰水平的动态调整可促进癌细胞转移。虽然氧化磷酸化途径严格依赖于细胞溶质和线粒体蛋白质合成机制，但研究人员发现降低线粒体RNA中m5C的水平，足以阻止从糖酵解到氧化磷酸化（OXPHOS）的代谢转换。进一步分析发现，癌细胞转移需要线粒体m5C来激活原发性肿瘤的侵袭。NSUN3作为一种负责修饰RNA的酶，是具有功能专一性的，只用于修饰m5C的形成，因此是一种非常有前景的药物靶点，是阻止癌细胞在肿瘤发展后期扩散的潜在治疗方法。